Genetik CYP2D6 – Wirkung bzw. Nicht-Wirkung des Medikamentes Tamoxifen

 

 

  • Neue Erkenntnisse zur Wirkung und Nicht-Wirkung von Tamoxifen
    Seit einigen Jahren macht das Medikament Tamoxifen, welches zur Standardtherapie bei der Behandlung von Östrogen-Rezeptor-positiven Brustkrebserkrankungen gehört, bei Genforschern (Pharmakogenetikern) von sich reden, die sich mit der Verstoffwechslung von Medikamenten durch den individuellen Menschen mit seiner unterschiedlichen genetischen Ausstattung beschäftigen.

 

  • Wie wirkt Tamoxifen?
    Der Wirkstoff von Tamoxifen wird als sogenanntes „Pro-Drug“ verabreicht, das erst im Körper, genauer in der Leber, in das eigentliche aktive Stoffwechselprodukt Endoxifen umgewandelt wird.

 

  • Was hat CYP2D6 damit zu tun?
    Verantwortlich dafür ist das Enzym CYP2D6.
    CYP2D6 gehört zur großen Familie der CYP450-Isoenzyme. Einige dieser, von Genen gesteuerten Leberenzyme sind für die Verstoffwechslung von Medikamenten von großer Bedeutung. Von dem CYP2D6-Enzym gibt es in der Bevölkerung verschiedene Varianten mit teilweise stark unterschiedlicher Aktivität.
    • Die normale Variante mit voller Aktivität wird als CYP2D6*1 bezeichnet. Nur Frauen, die das Gen in dieser Variante besitzen, können von Tamoxifen die optimale Wirkung erwarten, nach neuesten Studien sogar eine bessere Wirkung als die von Aromatasehemmern. Sie sind die „extensiven metabolizer (EM)“, weil das Medikament bei ihnen seine volle Wirkung zeigt. Zu en EM’s gehört auch die Gruppe der CYP2D6*2.
    • Dagegen ziehen Frauen, die mit den Varianten fehlender Aktivität *3, *4, *6,*7, *8 ausgestattet sind, keinen oder nur geringen Nutzen aus der Behandlung mit Tamoxifen. Bei ihnen wird wenig des aktiven Endoxifen gebildet, sie gehören zu den langsamen Verstoffwechslern (poor metabolizer, PM).
    • Es gibt auch noch eine dritte Variante, bei der zu viel CYP2D6-Genaktivität vorliegt. Hier wird das Tamoxifen so schnell umgewandelt, dass sein aktiver Bestandteil Endoxifen vermehrt Nebenwirkungen verursacht. Dies sind die ultraschnellen Verstoffwechsler(ultra-rapid-metabolizer).

 

  • Klinische Bedeutung

 

 

Klasse  Häufigkeit Bedeutung
Extensive Metabolizer (EM)Poor-Metabolizer (PM) ca. 71%ca. 7-10% Kein Hinweis auf stark reduzierte CPY2D6-Aktivitätstark reduzierte CYP2D6-Aktivität, schlechtes Ansprechen auf Tamoxifen-Therapie

 

 

 

  • Welche Allele werden getestet?

Getestet werden alle wichtigen CYP2D6-Allele mit fehlender Funktion (3*, 4*, 6*, 7*,*8) und die Genduplikation. Auf die Testung weiterer Allele wird verzichtet, da deren Vorkommen in der mitteleuropäischen Bevölkerung selten ist.

  • Fazit
    In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass „poor metabolizer“ (PM) schlechter auf Tamoxifen-Therapie ansprechen, da nur ¼ des Wirkstoffes zur Verfügung steht. Ein Gentest auf diese defekten Allele ermöglicht es, im Vorfeld die Wirkung einer Tamoxifen-Therapie abzuschätzen und bei reduzierter CYP2D6-Aktivität alternative Therapien wie z. B. Aromatase-Hemmer in Betracht zu ziehen.

 

  • Vorteil
    Keine unnötige Verschreibung der viel teureren und in ihrer Wirkung umstrittenen Aromatase-Hemmer

 

  • Material
    EDTA-Blut, nicht gekühlt

 

  • Kosten
    PRIVAT   GOÄ   1,15fach    € 214,52
    IGeL        GOÄ   1fach        € 186,54